脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）与伏马菌素B1（FB1）是粮食中常见的镰刀菌毒素，已有研究证实二者单独存在时产生毒性危害，然而，DON和FB1混合污染时产生的毒性作用尚不明确。近期，我所在Journal of Hazardous Materials (IF=11.3/Q1)发表研究成果，创新性地采用“计算预测-体外验证-机制解析”三层递进策略，首次将生理毒代动力学（PBTK）模型与体外毒性研究相结合，为解析明确真菌毒素共暴露产生的联合毒性作用机制开辟了新路径。
约有25%的粮食会受到真菌毒素污染，其中2%失去食用价值，不同真菌毒素存在较为广泛的混合污染共存情况，共存模式达116种。DON和FB1主要由镰刀菌产生，可对人和动物产生神经、肠道、肝肾等毒性效应，其共存产生的混合污染，可能因协同作用而引起更高的联合毒性效应。
研究团队顺利获得整合DON与FB1的动力学参数和理化参数等信息建立二者单独及联合暴露大鼠的PBTK模型，并预测联合暴露可显著提升FB1在脑组织中的暴露倍数（44.2倍），从而明确脑组织为二者产生联合毒性作用的主要靶器官。
图1. 基于PBTK模型预测DON与FB1在大鼠体内的联合毒性特征
为深入解析DON和FB1共暴露产生神经毒性作用的机制，研究团队综合运用转录组学、代谢组学及脂质组学技术，明确了联合染毒对大鼠胶质瘤细胞（C6细胞）产生协同毒性作用，诱导细胞内质网应激发生，干扰细胞糖代谢与脂质代谢，筛选取得4种表征联合毒性作用的脂质标志物。
图2. 基于多组学技术筛选表征联合毒性作用的脂质标志物
随后，研究团队对细胞内质网应激标志物进行了相关测定，发现联合染毒可引起内质网应激标志蛋白显著升高、相关基因显著改变、促进细胞钙离子释放，最终诱导细胞凋亡。采用通路激活剂、抑制剂及基因干扰技术进行验证发现，PERK介导的内质网应激是DON和FB1产生联合毒性作用的关键通路。
图3. DON与FB1产生联合毒性作用的机制图
我所王蒙研究员为该论文的通讯作者，王昕璐副研究员为第一作者。本研究得到国家自然科学基金、院青年基金以及院杰科人才培养计划的资助。
